Dicembre 1, 2022

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Un esempio di coevoluzione nei moscerini della frutta ha implicazioni per la salute umana

Le corse agli armamenti biologici sono di natura comune. Ad esempio, i ghepardi hanno sviluppato una forma del corpo elegante che si presta alla corsa veloce, consentendo loro di nutrirsi di cervi altrettanto veloci, il più veloce dei quali può sfuggire alla predazione. A livello molecolare, le cellule immunitarie producono proteine ​​per sconfiggere i patogeni, che a loro volta possono sviluppare mutazioni per eludere il rilevamento.

Sebbene meno noti, altri giochi del proprio ingegno si stanno svolgendo all’interno del genoma. In un nuovo studio, i biologi dell’Università della Pennsylvania hanno mostrato per la prima volta prove di una corsa agli armamenti genomici binari che coinvolge la ripetizione di tratti di DNA chiamati satelliti. I satelliti “opposti” in rapido movimento nella corsa agli armamenti sono simili proteine ​​in rapido movimento che si legano a questi satelliti.

Sebbene il DNA satellite non codifichi i geni, può contribuire alle funzioni biologiche di base, come la formazione del macchinario molecolare che manipola e mantiene i cromosomi. Quando la frequenza del satellite non è adeguatamente regolata, possono verificarsi cambiamenti in questi processi critici. Questi disturbi sono segni distintivi di cancro e infertilità.

Utilizzando due specie strettamente correlate di moscerini della frutta, i ricercatori hanno studiato questa corsa agli armamenti introducendo discrepanze tra le specie, ad esempio mettendo a confronto il DNA satellite di una specie contro una proteina associata al satellite dell’altra. Ciò ha comportato seri cambiamenti di fertilità, evidenziando il delicato equilibrio dell’evoluzione, anche a livello di un singolo genoma.

“In genere pensiamo al nostro genoma come a una comunità affiatata di elementi che producono o organizzano le proteine ​​per costruire un individuo fertile e vitale”, afferma Mia Levine, assistente professore di biologia al College of Arts and Sciences in Pennsylvania e autrice principale di questo lavoro. , Pubblicato in biologia attuale. “Solleva l’idea di una collaborazione tra i nostri elementi genomici, ed è praticamente vero.

“Ma pensiamo che alcune di queste cose ci stiano davvero danneggiando”, dice. Questa idea inquietante suggerisce che deve esserci un meccanismo per controllarla. »

I risultati dei ricercatori, che sono potenzialmente rilevanti anche per l’uomo, suggeriscono che quando il DNA satellite a volte sfugge alla somministrazione di proteine ​​associate al satellite, possono sorgere costi di fitness significativi, compresi gli effetti sui percorsi molecolari necessari per la fertilità e forse anche quelli. Rilevante nello sviluppo del cancro.

“Questi risultati suggeriscono che esiste un’evoluzione antagonista tra questi elementi che può influenzare questi percorsi molecolari apparentemente essenziali e conservati”, afferma Kara Brand, un borsista post-dottorato nel laboratorio di Levine e primo autore del lavoro. Ciò significa che durante l’evoluzione è necessaria una costante innovazione per mantenere lo status quo. »

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paradosso evolutivo

È noto da tempo che il genoma non è composto da soli geni. Tra i geni che portano alla formazione delle proteine, si possono trovare lunghi tratti di ciò che Levine chiama “incomprensibile”.

“Se i geni sono parole e devi leggere la storia del nostro genoma, quelle altre parti sono incoerenti”, dice. Per molto tempo è stata ignorata come spazzatura genomica. »

Il DNA satellitare fa parte di ciò che viene chiamato “spazzatura”. in Drosophila melanogaster, le specie Drosophila sono spesso utilizzate come organismi modello scientifico e le ripetizioni satellitari costituiscono circa la metà del genoma. Poiché si sviluppano così rapidamente senza ovvie conseguenze funzionali, gli scienziati pensavano che fosse improbabile che la ripetizione del satellite facesse qualcosa di benefico per il corpo.

Ma lavori più recenti hanno rivisto la teoria del “DNA spazzatura”, rivelando che le “sciocchezze”, comprese le ripetizioni dei satelliti, svolgono una varietà di ruoli, molti dei quali sono legati al mantenimento dell’integrità e della struttura del genoma nel nucleo.

“Quindi questa è una contraddizione”, dice Levine. “Se queste regioni altamente ripetitive del genoma stanno davvero svolgendo compiti importanti, o se non sono gestite correttamente, possono essere dannose, allora questo suggerisce che dobbiamo controllarle”.

Nel 2001, un gruppo di scienziati ha avanzato una teoria secondo cui si stava verificando una coevoluzione, con i satelliti in rapida evoluzione e le proteine ​​correlate ai satelliti in evoluzione per tenere il passo. Nel corso dei due decenni successivi, gli studiosi hanno fornito il loro sostegno a questa teoria. Attraverso la manipolazione genetica, questi studi hanno inserito una proteina legante il satellite di una specie nel genoma di una specie strettamente imparentata e hanno osservato cosa accade a causa dell’incompatibilità.

“Questi scambi genici spesso causano disfunzioni, interrompendo in particolare un processo mediato da regioni del genoma che sono arricchite con DNA ripetitivo”, afferma Brand.

Nuovi strumenti per dimostrare il caso

Questa ricerca supporta la teoria della coevoluzione. Ma fino a quando i ricercatori non potranno manipolare sperimentalmente la proteina associata al satellite e altri Nel DNA del satellite, sarebbe impossibile provare che il disturbo osservato sia stato causato da un’interazione tra i due elementi.

Nel lavoro attuale, Levine e Brand hanno trovato un modo per farlo. Un altro tipo di mosca della frutta, Simulazione di DrooveselNon ha un satellite ripetuto che copre gli 11 milioni di coppie di basi di nucleotidi presenti nel suo parente, D. melanogaster. Questo satellite era noto per occupare lo stesso sito cellulare di una proteina chiamata Maternal Haploid (MH). I ricercatori hanno anche ottenuto l’accesso a un ceppo mutante di D. melanogaster che non contengono 11 milioni di coppie di basi ricorrenti.

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“Si scopre che la mosca può sopravvivere e riprodursi abbastanza bene senza questa ripetizione”, afferma Levine. Quindi ci ha dato un’opportunità unica di manipolare entrambe le parti della corsa agli armamenti. »

Per studiare prima l’aspetto della proteina associata al satellite, i ricercatori hanno utilizzato il sistema di modifica del gene CRISPR/Cas9 per eliminare il gene HD originale da D. melanogaster e aggiungi D. simulans copia del gene. Rispetto alla femmina di controllo, la femmina vola con D. simulans Il gene HD ha ridotto significativamente la fertilità, con la conseguente produzione di un numero molto inferiore di uova.

Mosche completamente prive di MH, non erano in grado di produrre prole; Gli embrioni non erano vitali.

“È stato interessante perché ha dimostrato che le proteine ​​che legano i satelliti sono essenziali, anche se si stanno evolvendo rapidamente”, afferma Brand. “Lo scambio di geni ci ha mostrato che potevamo fornire la capacità di creare embrioni. Ma un’altra funzione correlata alla produzione di ovaie e di ovuli è stata interrotta”.

Osservando da vicino le ovaie, Brand e Levine hanno scoperto che la causa ovvia della diminuzione dell’oogenesi e dell’atrofia ovarica era il danno al DNA. Questo danno spesso fa scattare la proteina del checkpoint per fermare i percorsi di crescita. Quando i ricercatori hanno ripetuto gli esperimenti su una mosca usando una proteina del checkpoint rotta, i livelli di produzione di uova sono stati ripristinati a un livello più alto.

Levine e Brand erano quindi pronti a testare l’altro lato della corsa agli armamenti coevolutiva, per trovare prove che i problemi di proteine ​​incrociate HD fossero dovuti all’incompatibilità con 11 milioni di paia di basi di satelliti, o se stessero lavorando su una diversa componente genetica. Qui dipendono da questo D. melanogaster Il ceppo che ha perso la ridondanza e ha scoperto che lo scambio di geni non ha più avuto alcun effetto su queste mosche. I livelli di danno al DNA, produzione di uova e dimensioni ovariche erano tutti normali.

L’esame del parente più prossimo della MH negli esseri umani, una proteina chiamata Spartan, ha fornito agli scienziati prove del meccanismo alla base di questi risultati. Negli esseri umani, si pensa che Spartan digerisca le proteine ​​che possono rimanere bloccate nel DNA, presentando un ostacolo ai vari processi e imballaggi che il DNA deve subire. “Dopo tutto ciò che abbiamo scoperto finora, abbiamo pensato che forse questa cattiva versione delle proteine ​​stesse masticando qualcosa che non avrebbe dovuto fare”, afferma Levine.

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Una delle proteine ​​che Spartan prende spesso di mira è la topoisomerasi II, o Top2, un enzima che può aiutare a districare i grovigli nel DNA strettamente arrotolato e reticolato. Per vedere se gli effetti negativi della mancata corrispondenza del gene HD fossero dovuti alla degradazione inappropriata di Top2, hanno sovraespresso Top2 e hanno scoperto che la fertilità è stata ripristinata. D’altra parte, il calo di Top2 ha esacerbato il calo della fertilità.

“Il processo di riparazione in cui è coinvolto MH si verifica nel lievito, mosche, esseri umani e attraverso l’albero della vita”, afferma Brand. Tuttavia, stiamo assistendo a un’evoluzione rapida o adattativa di queste proteine ​​implicate. Ciò suggerisce che questo percorso apparentemente conservato ed essenziale richiede innovazione evolutiva. In altre parole, la coevoluzione deve avvenire rapidamente, proprio per mantenere questo percorso fondamentale.

Le ripercussioni dietro le mosche

In un lavoro futuro, Brand e Levine indagheranno per vedere se sono coinvolte parti del genoma al di fuori dei satelliti e cercheranno in altri organismi, inclusi i mammiferi, per approfondire gli attori molecolari in queste corse agli armamenti evolutivi.

“Non c’è motivo di credere che queste corse agli armamenti avvengano solo tra le mosche”, afferma Levine. “Anche i tipi di proteine ​​e satelliti nei primati si stanno evolvendo rapidamente e questo ci dice che ciò che stiamo studiando è molto rilevante su larga scala”.

I geni focali implicati in questo studio hanno ruoli importanti nella salute umana. Le mutazioni spartane sono state collegate al cancro e una regolazione inefficiente del DNA satellite potrebbe far luce sulla sterilità e sull’aborto spontaneo.

“Il numero di aborti spontanei è notevolmente elevato e il DNA satellite è certamente una fonte incontrollata di aneuploidie e instabilità del genoma”, afferma Levine.

Mia Levin Professore assistente presso il Dipartimento di Biologia del College of Arts and Sciences dell’Università della Pennsylvania.

Segna la faccia Borsista post-dottorato presso il Dipartimento di Biologia dell’Università della Pennsylvania presso il College of Arts and Sciences.

Questo lavoro è stato sostenuto dalla Life Sciences Research Foundation e dal National Institutes of Health (sovvenzione GM124684).